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1569年,浦上家與赤松義祐聯手,討伐播磨西部既赤松政秀,織田信長在8月派攝津部隊支援,一下扭轉戰局,反將赤松義祐迫回居城死守。宇喜多直家與織田既使者密會後,心想時機成熟,便起兵謀反。但一個月後,織田軍遠去、赤松政秀戰敗並於11月投降後,宇喜多直家自知不敵,向浦上宗景投降,本以為要被處死,但對方留其一命。
同時,安藝毛利氏進軍備中,與三村元親聯手進攻佐井田城,城主植木秀長向宇喜多直家求救,直家派戶川秀安增援,並且於12月打敗毛利、三村聯軍,呢場小戰係毛利、宇喜多兩家首次交鋒,此時西國各勢力結成「毛利包圍網」,宇喜多直家在備中國一帶擾攘。
1570年,傳聞岡山城既金光宗高私通毛利家,直家下令其切腹,宗高請求直家放過兩個兒子,獲得應允後自殺,直家自行接管岡山城,並在當地大肆發展,兩個遺子後來出仕宇喜多家,關原之戰後在岡山藩隱居。至1574年期間,宇喜多直家致力發展領地,並無謀叛之心。但1573年12月,浦上宗景得到播磨、備前、美作三國守護朱印狀後,引起播磨勢力不滿,宇喜多直家暗中聯絡小寺政職,將宗景政敵 - 浦上政宗既孫子久松丸偷渡到岡山城。
1574年3月,宇喜多直家為對抗浦上,與毛利輝元結盟,並以擁戴浦上久松丸為名,起兵謀反,得到以前政宗派勢力支持。三村元親不滿毛利既舉動,便與織田結盟,計劃與浦上家夾擊直家,卻被毛利輝元壓制,最終在1575年6月兵敗自殺,宇喜多直家曾出兵襄助,戰後得到備中國南部部份地區。
進攻備中國期間,宇喜多直家亦響美作、備前進軍,1575年3月,伊賀久隆將美作三浦氏既真木山城攻陷;5月,家臣花房職之攻陷備前伊部城,其他部隊亦接連攻破浦上軍城池,浦上家既滅亡只係時間問題。9月,浦上宗景見大勢已去,向播磨國逃亡,美作三浦氏亦向毛利、宇喜多家投降。自此,宇喜多直家以下克上,將備前國、美作東部盡收囊中,將浦上家既基業悉數鯨吞,不過宗景之子 - 浦上秀宗糾集餘黨,在播磨、備前國發動多起零星衝突;而浦上盟友 - 後藤勝基亦在美作國南部對抗。
浦上家滅亡後,備身在備後國既足利義昭,在1576年召集「第三次信長包圍網」,毛利輝元、宇喜多直家亦參與其中,兩軍共同向播磨國進攻,將上月城、龍野城等西部勢力收編;毛利水軍在7月於大阪灣木津川口一帶打敗織田水軍,恢復石山本願寺既補給線,隨後毛利積極推進,入侵阿波、讚岐等地,攻打親近織田既三好家。