1569年，浦上家與赤松義祐聯手，討伐播磨西部既赤松政秀，織田信長在8月派攝津部隊支援，一下扭轉戰局，反將赤松義祐迫回居城死守。宇喜多直家與織田既使者密會後，心想時機成熟，便起兵謀反。但一個月後，織田軍遠去、赤松政秀戰敗並於11月投降後，宇喜多直家自知不敵，向浦上宗景投降，本以為要被處死，但對方留其一命。
同時，安藝毛利氏進軍備中，與三村元親聯手進攻佐井田城，城主植木秀長向宇喜多直家求救，直家派戶川秀安增援，並且於12月打敗毛利、三村聯軍，呢場小戰係毛利、宇喜多兩家首次交鋒，此時西國各勢力結成「毛利包圍網」，宇喜多直家在備中國一帶擾攘。
1570年，傳聞岡山城既金光宗高私通毛利家，直家下令其切腹，宗高請求直家放過兩個兒子，獲得應允後自殺，直家自行接管岡山城，並在當地大肆發展，兩個遺子後來出仕宇喜多家，關原之戰後在岡山藩隱居。至1574年期間，宇喜多直家致力發展領地，並無謀叛之心。但1573年12月，浦上宗景得到播磨、備前、美作三國守護朱印狀後，引起播磨勢力不滿，宇喜多直家暗中聯絡小寺政職，將宗景政敵 - 浦上政宗既孫子久松丸偷渡到岡山城。
1574年3月，宇喜多直家為對抗浦上，與毛利輝元結盟，並以擁戴浦上久松丸為名，起兵謀反，得到以前政宗派勢力支持。三村元親不滿毛利既舉動，便與織田結盟，計劃與浦上家夾擊直家，卻被毛利輝元壓制，最終在1575年6月兵敗自殺，宇喜多直家曾出兵襄助，戰後得到備中國南部部份地區。
進攻備中國期間，宇喜多直家亦響美作、備前進軍，1575年3月，伊賀久隆將美作三浦氏既真木山城攻陷；5月，家臣花房職之攻陷備前伊部城，其他部隊亦接連攻破浦上軍城池，浦上家既滅亡只係時間問題。9月，浦上宗景見大勢已去，向播磨國逃亡，美作三浦氏亦向毛利、宇喜多家投降。自此，宇喜多直家以下克上，將備前國、美作東部盡收囊中，將浦上家既基業悉數鯨吞，不過宗景之子 - 浦上秀宗糾集餘黨，在播磨、備前國發動多起零星衝突；而浦上盟友 - 後藤勝基亦在美作國南部對抗。
浦上家滅亡後，備身在備後國既足利義昭，在1576年召集「第三次信長包圍網」，毛利輝元、宇喜多直家亦參與其中，兩軍共同向播磨國進攻，將上月城、龍野城等西部勢力收編；毛利水軍在7月於大阪灣木津川口一帶打敗織田水軍，恢復石山本願寺既補給線，隨後毛利積極推進，入侵阿波、讚岐等地，攻打親近織田既三好家。
