1963年，年僅十幾歲的鄭佩佩反串男角參演電影《寶蓮燈》，英氣十足的美被導演胡金銓看中，邀她出演中國新派武俠電影開山之作《大醉俠》。
此後，她以灑脫利落的俠女形象，在60年代「甜姐」當紅的香港影壇中，走出一條自己的路，被報界封為「武俠影后」。
1969年，鄭佩佩與原文通結婚。
1970年，鄭佩佩決定息影，和原文通移民美國。
1989年，鄭佩佩與原文通離婚。她最為觀眾所熟悉的角色，都是在1992年返回香港、回歸影壇之後出演的——1993年，她與周星馳主演的電影《唐伯虎點秋香》上映，在其中飾演的華夫人深入人心。
2000年，鄭佩佩在李安導演的動作武俠電影《臥虎藏龍》中飾演碧眼狐狸，並憑藉該片獲第20屆香港電影金像獎最佳女配角獎。
2011年，她還憑藉《深宅》獲2011華鼎獎中國百強電視劇頒獎典禮古裝類最佳女演員獎。
2014年，她與本-維肖主演的英國電影《輕輕搖晃》在美國聖丹斯電影展首映，鄭佩佩也因此提名第17屆英國獨立電影獎最佳女主角獎。
2018年11月，鄭佩佩獲第24屆華鼎獎終身成就獎。
近年鄭佩佩鮮少在台前露面。幾個月前，因為內地綜藝節目《花兒與少年》與鄭佩佩結下深厚友誼的劉濤曾在節目上透露鄭佩佩身體已經特別不好。鄭佩佩曾寄語劉濤，「豈能盡如人意，但求不愧我心」。
唔係好老咋喎!
