陳方安生在1984年獲擢升為社會福利署署長，成為香港開埠以來首位女性署長。在任內，她曾代表香港政府前往北京列席《中英聯合聲明》的簽署儀式。其後在1986年，陳方安生遇上了「郭亞女事件」，當年她決定以破門入屋的手法救出被幽禁的女童「郭亞女」，並將其患有精神病的母親強行送入精神病院接受治療。儘管曾經有輿論批評陳方安生濫權，並質疑破門入屋的必要性，不過時任總督尤德爵士卻對社署做法加以認同，並讚揚她處事果斷。陳方安生事後一直有私底下與「郭亞女」保持聯繫，她除了有份協助「郭亞女」適應改名換姓後的新生活外，又不時資助她到外地遊歷，例如在1999年時，陳方安生就曾資助她到南亞觀光。
她獲改任為經濟司，成為首位女性華人司級官員，任內主理港口和機場設施等龐大基建發展、成功爭取開放本港電訊市場，另外又對旅遊業、能源、糧食供應以及公用事業公司作出監管。其中，她曾經在國泰航空一次工潮中表現果斷，頗得輿論支持。不過在1992年11月，由於行政局在興建九號貨櫃碼頭一事上放棄公開招標，中方有感港府故意讓英資獲利，因此要求事件交由中英聯合聯絡小組討論，惟由於陳方安生代表政府拒絕提議，結果中方曾點名對她作出批評。
陳方安生亦參與落實港督彭定康的政改方案，該方案改變了最後一屆立法局的組成和取消了所有在區議會的委任議席，使最後一屆香港立法局的直選議席大幅度增加，更為民主。
1999年7月，香港電台播出中華旅行社總經理鄭安國的兩國論，惹來全國政協徐四民批評，認為港台沒有捍衛「一個中國」的原則，陳方安生與當時的廣播處處長張敏儀立場一致，堅持維護港台的做法，此事引起香港左派人士不滿。
2000年4月，三件圓明園國寶在香港拍賣，引起中方和左派人士強烈不滿，但陳方安生認為這在香港是合法的商業活動，沒有阻撓。港區人大事後成立「國寶事件研究小組」，認為港府沒有跟從中央指令，矛頭直指公務員之首的陳方安生。
2000年底，流亡法國的華裔作家高行健獲頒諾貝爾文學獎，北京認為是「另有政治目的」，但康樂及文化事務署卻急忙補購高行健的書籍，更准備邀請他來港演說，並揚言康文署有其自主權，毋須其他機構批准，此事進一步加深董、陳的分歧。
坊間一直有傳言指董建華和陳方安生存有不和，又與北京在治港政策上不咬弦，例如董建華支持全面落實母語教學，但在陳方安生的力爭之下，最後有100所中學獲准維持英文中學的資格。另外香港大學在2000年爆發民調風波後，陳方安生亦曾向董建華建議撤換被指向港大施壓的行政長官高級特別助理路祥安。可是董建華對她的建議加以拒絕，並且公開支持路祥安，使港大民調風波被進一步鬧大。
陳方安生宣布以私人理由，提早在2001年4月30日退休，結束長達三十八年又七個月的公職生涯。儘管陳方安生對種種猜測加以否認，但媒體普遍報導她的辭職是因為與董建華的不和，以及和錢其琛的「訓話」有關。此外，也有傳媒揣測被中共定性為非法組織的法輪功在2001年1月獲港府批准於香港大會堂舉行交流會，雖然有關決定體現了一國兩制在香港實施的精神，但陳方安生卻因事件受壓而提早退休。
陳方安生宣布辭職後，國際媒體廣泛報導，《紐約時報》形容其辭職「令香港失去了在政府內最有權力維護公民自由和法治的人，是香港自治再無保障之訊號」。在2007年6月，陳方安生接受有線電視訪問時，指出當年她辭職，是因為不同意董建華推行高官問責制，認為是破壞了公務員的傳統精神，當有功勞時由問責局長領功，但有犯錯是則由公務員負責。此外，她又批評董建華慣於以家族公司管治方式，不易接受別人意見。
林鄭同陳方安生個政壇路程都好似，不過真係一個天一個地。